Das Kombinationsmedikament aus Indacaterol und Glycopyrronium ist zur Dauermedikation bei COPD seit September 2013 zugelassen und in Deutschland auf dem Markt. Mehrere klinische Studien konnten die Wirksamkeit und Sicherheit von Glycopyrronium/Indacaterol im Vergleich zu Placebo, den Einzelkomponenten, der freien Kombination Tiotropium/Formoterol oder LABA/ICS-Kombinationen bestätigen.

Im Rahmen der SPARK-Studie wurde die Wirksamkeit hinsichtlich der Vermeidung von Exazerbationen von Glycopyrronium/Indacaterol bei Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD im Vergleich zu einer Glycopyrronium-Monotherapie untersucht. Die Häufigkeit von milden Exazerbationen konnte unter Glycopyrronium/Indacaterol signifikant reduziert werden (15 % vs. Glycopyrronium, p = 0,007; 16 % vs. Tiotropium, p = 0,005). Gleichzeitig sank die Auftretenswahrscheinlichkeit von Exazerbationen aller Schweregrade um 15 % verglichen mit Glycopyrronium (p = 0,001) und um 14 % verglichen mit Tiotropium (p = 0,002) [Wedzicha et al. 2013]. Auch im IGNITE-Studienprogramm erfolgte eine Erfassung und Kategorisierung von Exazerbationen: Hier reduzierte sich unter der Kombinationstherapie die jährliche Rate von moderaten bis schweren Exazerbationen um 43 % verglichen mit Placebo (p < 0,001). Insgesamt traten moderate bis schwere Exazerbationen bei ca. 18 % der Studienteilnehmer unter Glycopyrronium/Indacaterol auf, im Gegensatz zu 26 % unter Placebo [Frampton 2014].

Drei Studien evaluierten die Glycopyrronium/Indacaterol-Kombination im direkten Vergleich mit einer LABA/ICS-Therapie (Tabelle 2). Im Rahmen der ILLUMINATE-Studie erhielten 523 Patienten mit moderater bis schwerer COPD ohne Exazerbationsvorgeschichte über 26 Wochen Glycopyrronium/Indacaterol oder Salmeterol/Fluticason. Die Behandlung mit einer täglichen Dosis Glycopyrronium/Indacaterol ergab eine numerische, aber nicht statistisch signifikante Reduktion des Exazerbationsrisikos. Das relative Risiko (RR; rate ratio) von Glycopyrronium/Indacaterol im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason betrug für moderate oder schwere Exazerbationen 0,80 (95 % Konfidenzintervall 0,41 – 1,56) und für Exazerbationen aller Schweregrade 0,69 (95 % Konfidenzintervall 0,44 – 1,07) [Vogelmeier et al. 2014]. Weiterhin konnte unter Glycopyrronium/Indacaterol eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion und der Atemnot verglichen mit Salmeterol/Fluticason beobachtet werden, während beide Wirkstoffkombinationen hinsichtlich der Lebensqualität und des Sicherheitsprofils vergleichbar waren [Vogelmeier et al. 2013]. Ähnliche Ergebnisse konnten auch in der LANTERN-Studie beobachtet werden, in die erstmals Patienten mit bis zu einer Exazerbation im Vorjahr miteingeschlossen wurden. Im Hinblick auf die Inzidenz von Exazerbationen konnte eine signifikante Risikoreduktion um 31 % gegenüber der Vergleichsgruppe (Salmeterol/Fluticason) nachgewiesen werden [Zhong et al. 2015]. Die FLAME-Studie inkludierte Patienten mit einer Exazerbationsvorgeschichte (mind. eine Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten) und untersuchte erstmals die jährliche Exazerbationsrate als primären Endpunkt. Alle Studienteilnehmer profitierten von einer Reduktion der Exazerbationsrate durch Glycopyrronium/Indacaterol gegenüber Salmeterol/Fluticason. Die Häufigkeit moderater oder schwerer Exazerbationen wurde signifikant um 17 % (p < 0,001), die aller Exazerbationen (mild, moderat, schwer) um 11 % (p < 0,001) reduziert. Gleichzeitig verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation signifikant um 22 % (moderate/schwere Exazerbationen) bzw. 16 % (Exazerbationen aller Schweregrade). Auch der Gebrauch von Bedarfsmedikation wurde in der Gesamtpopulation durch LAMA/LABA stärker verringert als mittels LABA/ICS-Therapie [Wedzicha et al. 2016]. Die FLAME-Studie ist eine der wesentlichen Grundlagen für die GOLD-Empfehlungen, die duale Bronchodilatation mit LAMA/LABA gegenüber einer Therapie mit LABA/ICS zu bevorzugen. Auch im Vergleich zur freien LAMA/LABA-Kombination mit Tiotropium plus Formoterol in getrennten Inhalationssystemen (QUANTIFY-Studie) ergibt sich ein positiver Effekt bei einer Nutzung von Glycopyrronium/Indacaterol besonders bei Patienten mit milder bis moderater COPD und höchstens zwei Exazerbationen pro Jahr, sodass diese Studie zu einer positiven Bewertung des „Zusatznutzens“ von Glycopyrronium/Indacaterol beitrug [Buhl et al. 2015a, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen 2014].

Seit Juli 2014 ist die Wirkstoffkombination aus Vilanterol und Umeclidinium in Deutschland erhältlich und zeigt verglichen mit den Einzelkomponenten oder einer Monotherapie mit Tiotropium eine größere Effektivität bezüglich verschiedener Wirksamkeitsparameter. Das Exazerbationsrisiko wurde mit der Kombinationstherapie im Vergleich zur Therapie mit den Einzelkomponenten Vilanterol und Umeclidinium signifikant reduziert und die Lungenfunktion deutlich verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium konnte unter Umeclidinium/Vilanterol zwar eine signifikant verbesserte Lungenfunktion, jedoch kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Dyspnoe, allgemeinem Gesundheitszustand und der Exazerbationsrate nachgewiesen werden [Rodrigo und Neffen 2015]. Insgesamt drei Studien verglichen diese LAMA/LABA-Kombination mit einer LABA/ICS-Therapie. In der randomisierten Studie von Singh und Kollegen wurden 717 Patienten mit einer moderaten/schweren COPD ohne Exazerbationshistorie im vorangegangenen Jahr eingeschlossen. Generell wurden im gesamten Studienzeitraum nur sehr wenig Exazerbationen registriert: In der Umeclidinium/Vilanterol-Gruppe erlitten nur acht Patienten (2 %), in der Salmeterol/Fluticason-Gruppe nur drei Patienten (< 1 %) eine Exazerbation. Entsprechend war eine vergleichende Beurteilung der beiden Therapieformen hinsichtlich der Exazerbationsprophylaxe nicht möglich. Es konnte jedoch eine Verbesserung der Lungenfunktion durch Vilanterol/Umeclidinium gegenüber der Salmeterol/Fluticason-Behandlung gezeigt werden, während die Lebensqualität nicht unterschiedlich war [Singh et al. 2015b]. Zwei multizentrische, doppelblinde Doppel-Dummy-Studien verglichen ebenfalls Umeclidinium/Vilanterol mit Salmeterol/Fluticason. Bei Patienten ohne Exazerbationen im Vorjahr traten unter Umeclidinium/Vilanterol ähnlich wenige Exazerbationen auf wie unter Salmeterol/Fluticason (Studie 1: Auftreten von Exazerbationen: 12 % unter Umeclidinium/Vilanterol vs. 11 % unter Salmeterol/Fluticason, Studie 2: 9 % unter Umeclidinium/Vilanterol vs. 11 % unter Salmeterol/Fluticason). Die Lungenfunktion konnte durch Umeclidinium/Vilanterol signifikant verbessert werden, während beide Behandlungen ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Atemnot und Lebensqualität aufwiesen [Donohue et al. 2015].

Seit Februar 2015 ist die Fixkombination Aclidinium/Formoterol auf dem deutschen Markt verfügbar und wurde in den beiden Zulassungsstudien ACLIFORM und AUGMENT hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit mit den jeweiligen Monotherapien und Placebo verglichen. Die Rate von moderaten bis schweren Exazerbationen konnte gegenüber Placebo signifikant um 29 % reduziert werden, während die Rate für Exazerbationen aller Schweregrade nicht signifikant verbessert wurde [Bateman et al. 2015]. Im Unterschied zu den anderen erhältlichen Präparaten wird Aclidinium/Formoterol zweimal täglich inhaliert. Bisher wurde eine Studie publiziert, die die klinische Wirksamkeit von Aclidinium/Formoterol im Vergleich zu Salmeterol/Fluticason untersucht hat: Vogelmeier und Kollegen evaluierten in der AFFIRM-Studie Patienten mit moderater bis schwerer COPD ohne Exazerbationen in den letzten sechs Monaten. In Bezug auf die Exazerbationsrate wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt: Bei 15,8 % der Patienten trat unter LAMA/LABA mindestens eine Exazerbation auf gegenüber 16,6 % der Patienten im Salmeterol/Fluticason-Kontrollarm. Eine Überlegenheit von Aclidinium/Formoterol gegenüber der LABA/ICS-Kombination hinsichtlich der Lungenfunktion konnte zu allen intervenierenden Zeitpunkten nachgewiesen werden [Vogelmeier et al. 2016].

Die feste Kombination der Wirkstoffe Tiotropium/Olodaterol ist seit August 2015 auf dem deutschen Markt und wurde in den Studien TONADO 1/2 und OTEMTO 1/2 mit der Tiotropium-Monotherapie verglichen. Hier zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der dualen Therapie hinsichtlich Lungenfunktion und der Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD [Ferguson et al. 2015, Singh et al. 2015a]. Bei Betrachtung der Exazerbationsraten konnte ein Trend für eine Verbesserung unter Tiotropium/Olodaterol beobachtet werden [Buhl et al. 2015b]. Auch der Vergleich zur LABA/ICS-Kombination Salmeterol/Fluticason im Rahmen der ENERGITO-Studie ergab eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion und Vitalkapazität. Der Einfluss auf die Exazerbationsrate wurde in dieser Studie nicht untersucht (Tabelle 2) [Beeh et al. 2016].

Die bisherigen Studien beschränkten sich auf die Bewertung von Lungenfunktion und patientenspezifischen Parametern und waren nicht auf die Untersuchung des Exazerbationsrisikos ausgerichtet. Die umfassende DYNAGITO-Studie (NCT02296138) mit bis zu 7.800 Patienten aus 59 Ländern untersucht nun u. a. die Wirksamkeit von Tiotropium/Olodaterol auf die Inzidenz von Exazerbationen. Die Ergebnisse der im Mai 2017 beendeten Studie werden bald erwartet.